直腸癌基因突變可能導(dǎo)致腫瘤惡性程度增高、治療耐藥性增強(qiáng)及預(yù)后不良。基因突變的影響主要有KRAS突變?cè)黾影邢蛑委熾y度、BRAF突變加速腫瘤進(jìn)展、TP53突變促進(jìn)轉(zhuǎn)移、APC突變驅(qū)動(dòng)癌變啟動(dòng)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性影響免疫治療效果等。
KRAS基因突變常見(jiàn)于40%的直腸癌患者,該突變會(huì)導(dǎo)致EGFR靶向藥物如西妥昔單抗注射液失效。突變后持續(xù)激活RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。臨床表現(xiàn)為腫瘤生長(zhǎng)速度加快,可能伴隨肝轉(zhuǎn)移概率上升。治療需改用貝伐珠單抗注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案,或使用瑞戈非尼片等抗血管生成藥物。
BRAF V600E突變約占直腸癌的10%,這類(lèi)突變激活MAPK通路導(dǎo)致細(xì)胞異常分裂?;颊咄霈F(xiàn)黏液腺癌病理類(lèi)型,腫瘤侵襲性強(qiáng),容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。治療上需聯(lián)合BRAF抑制劑如維莫非尼片與EGFR抑制劑帕尼單抗注射液,但總體生存期仍較短。
TP53作為抑癌基因,其突變失活見(jiàn)于60%直腸癌病例。突變后喪失細(xì)胞周期調(diào)控功能,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向。這類(lèi)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,可能伴隨肺部和骨骼轉(zhuǎn)移。目前采用含奧沙利鉑的輔助化療方案,并需密切監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤DNA。
APC基因突變是直腸癌最早的驅(qū)動(dòng)突變,可見(jiàn)于80%散發(fā)病例。該突變導(dǎo)致WNT信號(hào)通路持續(xù)激活,促進(jìn)腺瘤-癌序列發(fā)展?;颊吣c鏡下多表現(xiàn)為廣基息肉樣病變,病理可見(jiàn)篩狀腺體結(jié)構(gòu)。預(yù)防性切除腺瘤后,需定期進(jìn)行腸鏡隨訪(fǎng)。
約15%直腸癌存在錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定,雖然對(duì)5-FU化療耐藥,但對(duì)帕博利珠單抗注射液等免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好。這類(lèi)腫瘤特征為右半結(jié)腸多見(jiàn)、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯,患者總體預(yù)后優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定型。
直腸癌基因檢測(cè)應(yīng)作為常規(guī)診療環(huán)節(jié),通過(guò)二代測(cè)序明確突變譜系可指導(dǎo)個(gè)體化治療。日常需保持膳食纖維攝入每日30克以上,限制紅肉攝入每周不超過(guò)500克。術(shù)后患者應(yīng)進(jìn)行為期6個(gè)月的盆底肌訓(xùn)練,每周3次有氧運(yùn)動(dòng)有助于改善免疫功能。出現(xiàn)排便習(xí)慣改變或便血癥狀時(shí),建議立即進(jìn)行腸鏡篩查。
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