腳底和眼部有這5種變化，肝病或已纏身，再拖可能變肝癌！
關(guān)鍵詞：肝癌
7月28日，是已故諾貝爾獎得主巴魯克·布隆伯格的誕辰日，為紀(jì)念這位乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者，世界衛(wèi)生組織決定，每年的世界肝炎日從2011年開始定為7月28日。肝炎，種類繁多，對人類健康威脅最大的莫過于乙肝、丙肝;索非布韋的誕生，現(xiàn)已將丙肝征服;而乙肝，仍嚴(yán)重威脅人類的生命健康，尤其是對我國，治療藥物的發(fā)現(xiàn)更是依賴于我們自己。故，世界肝炎日到來之際，很有必要對乙肝治療藥物進(jìn)行梳理，以跟隨神藥的早日出現(xiàn)。
HBV的全球負(fù)擔(dān)
乙肝病毒(HBV)，是典型的嗜肝性DNA病毒，慢性感染乙肝病毒會發(fā)展成為肝硬化、肝功能代謝失償甚至肝癌。據(jù)統(tǒng)計，2013年大約有686000例死亡病例是由乙肝病毒感染所引起，全球范圍估計有2.57億人患有慢性乙型肝炎;盡管當(dāng)前的疫苗使用很成功，但感染仍然是威脅健康的難題，且藥物治療不令人滿意。
圖1.1 2016年全球HBV感染(成人/兒童)分布(參考：doi.org/10.1016/j.gtc.2020.01.001)
HBV的生命周期
通過多年的研究，已對HBV復(fù)雜的生命周期進(jìn)行了較為細(xì)致的分析，且提出了多個潛力靶點。
HBV病毒首先通過乙肝表面抗原(HBsAg)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，隨后，病毒通過釋放衣殼在細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)到核孔，HBV進(jìn)一步釋放環(huán)狀DNA(rcDNA)，以傳遞到細(xì)胞核。在細(xì)胞核中，rcDNA被宿主聚合酶轉(zhuǎn)化為共價閉合環(huán)狀DNA，即cccDNA，其可以低拷貝數(shù)存在于受感染的肝細(xì)胞中。
cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，雖然其含量較少，每個肝細(xì)胞內(nèi)只有約5～50個拷貝，但對乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，被認(rèn)為是抗病毒治療的最主要目標(biāo)。而該過程所相關(guān)的蛋白質(zhì)和酶也自然被認(rèn)為是已被證實或潛在的治療靶點;如HBV聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶(pol/RT)、乙型肝炎x蛋白、核心蛋白、乙型肝炎e抗原(HBeAg)，等等。
圖2.1 HBV復(fù)制周期&治療靶點(參考：doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006)
經(jīng)典上市藥物
雖然，HBV尚無法根治，但目前已有多個藥物用于臨床病程的控制，如經(jīng)典的拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋，等等。
? 拉米夫定
屬核苷類似物，是目前對慢性HBV治療最有效的一線藥物，作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。但由于該藥不能清除細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA的復(fù)制，對乙肝病毒cccDNA沒有作用，停藥后復(fù)發(fā)率高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致病毒變異。
國內(nèi)對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：葛蘭素史克、上海迪賽諾、安徽貝克生物、石家莊龍澤制藥、萬全萬特制藥、福建廣生堂藥業(yè)、北京福源醫(yī)藥、安徽省先鋒制藥、山東羅欣藥業(yè)、中孚藥業(yè)，等等。
? 阿德福韋酯
一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物，于細(xì)胞內(nèi)被激酶磷酸化為具有活性作用的二磷酸鹽，此產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通過整合到病毒鏈后使其發(fā)生鏈終止。大規(guī)模臨床研究顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中，阿德福韋酯發(fā)生耐藥變異較晚，且發(fā)生率低。
國內(nèi)對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、正大天晴藥業(yè)、福建廣生堂藥業(yè)、葛蘭素史克、齊魯制藥、上海益生源藥業(yè)、辰欣藥業(yè)、杭州中美華東制藥、南京威爾曼，等等。
? 恩替卡韋
為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用;能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15h。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，以抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的活性。
國內(nèi)對于該品種的注冊申報企業(yè)主要有：中美上海施貴寶制藥、福建廣生堂藥業(yè)、山東魯抗醫(yī)藥、海南中和藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、江西青峰藥業(yè)、湖南華納大藥廠、蘇州東瑞制藥、山東新時代藥業(yè)、湖南千金協(xié)力藥業(yè)，等等。
全球在研藥物
為了攻克乙肝，研究一直從未停滯，且大多研究認(rèn)為治療乙肝的最終目的是消除核內(nèi)cccDNA，或者抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性?，F(xiàn)，研究的方向主要集中于控制病毒侵入、抑制病毒DNA轉(zhuǎn)錄、抑制病毒粒子的包裝和釋放，尤其是封閉和降解cccDNA，等;《Clin Liver Dis》總結(jié)當(dāng)下HBV藥物Pipeline如下。
表4.1 乙型肝炎臨床開發(fā)中的治療方法
(參考：doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006)
小結(jié)
繼HCV治療藥物取得里程碑突破后，過去幾年，研究者對HBV的治療研究興趣再次復(fù)蘇，是20多年后首次開始探索HBV pol/RT以外的多個新靶點;盡管當(dāng)下尚未見重磅炸彈的影子，但從上述藥物開發(fā)管線不難看出，隨著分子生物學(xué)的突破，以及新療法的推出，HBV必將如同HCV一樣，得到最為有效的控制!
參考：
1.Drugs in the Pipeline for HBV. doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006
2.Global Epidemiology of Viral Hepatitis. doi.org/10.1016/j.gtc.2020.01.001
3.CDE官網(wǎng)