下一個PD-1?LAG-3引發(fā)BMS、默沙東、恒瑞、信達(dá)等藥企布局大戰(zhàn)
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PD-1——作為在近幾年來在醫(yī)藥圈最高頻最熱門的靶點(diǎn),造就了Opdivo,Keytruda等一眾席卷全球的重磅炸彈類藥物。在去年,Keytruda銷售額更是高居全球藥物銷售額第二位,其為默沙東帶來了143.8億美元的收入。換句話來說,PD-1不僅成就了默沙東、BMS(百時美施貴寶)等一眾老牌MNC,也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。
在國內(nèi),PD-1的競爭更是一片紅海,據(jù)西南證券統(tǒng)計(jì),全球154個PD-1藥物有85個是由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā),占比達(dá)到55%。國內(nèi)PD-1單抗獲批上市6個,申請上市3個,處于Ⅲ期臨床階段7個,預(yù)計(jì)未來 2-3年國內(nèi)上市的PD-1單抗將達(dá)到15個,面對在如此內(nèi)卷的局面,國內(nèi)企業(yè)將如何尋求破局,也將備受期待。
PD-1開發(fā)狀況如同“下餃子”,面對這樣的局面,估計(jì)大多數(shù)藥企和PD-1的故事還沒開始,就有可能結(jié)束了。面對擁擠的PD-1賽道,不管是已經(jīng)沖過終點(diǎn)線的,還是正在沖刺的,很多藥企都已經(jīng)選擇另辟蹊徑,試圖找到另一條無人走過抑或是人跡罕至的路。
此時,與PD-1同屬免疫檢查點(diǎn)抑制劑的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就開始吸引業(yè)界關(guān)注的目光與各大藥企布局,而作為這些靶點(diǎn)之中的LAG-3更是被眾多專家看好成為僅次于PD-1的首要靶點(diǎn),再加上尚未有藥物上市的LAG-3市場空白,所以LAG-3也成為了不少藥企夢想中的藍(lán)海。免疫治療時代,大家都希望找到下一個吸金靶點(diǎn)。那么,隨著越多越多的藥企入場,繼PD-1之后,頂著光環(huán)的LAG-3能滿足業(yè)界期待嗎?
LAG-3的前世今生
LAG3(淋巴細(xì)胞激活基因3,又稱為CD223)是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白, 主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹突細(xì)胞。它是免疫球蛋白家族中一個重要的負(fù)性共刺激分子,表達(dá)于細(xì)胞毒性T細(xì)胞和Treg細(xì)胞,目前LAG-3靶點(diǎn)距離首次被發(fā)現(xiàn)也走過了三十多年的時間。
啃指甲可能引發(fā)甲溝炎、指甲變形、消化道感染、牙齒損傷等問題。長期啃咬指甲的危害主要有局部感染、營養(yǎng)吸收障礙、心理行為異常、牙齒健康受損。
1. 局部感染頻繁啃指甲可能導(dǎo)致甲床損傷,細(xì)菌通過微小傷口侵入引發(fā)甲溝炎,表現(xiàn)為紅腫疼痛。可使用莫匹羅星軟膏、夫西地酸乳膏等外用抗生素,嚴(yán)重時需口服頭孢氨芐。
2. 營養(yǎng)障礙指甲縫藏匿的致病菌隨啃咬進(jìn)入消化道,可能引起反復(fù)腹痛腹瀉,影響營養(yǎng)吸收。建議家長定期為孩子修剪指甲,培養(yǎng)使用餐具習(xí)慣。
3. 心理行為焦慮緊張等情緒因素常導(dǎo)致啃指甲行為固化,形成強(qiáng)迫性習(xí)慣。行為認(rèn)知療法配合氯米帕明等藥物可改善,家長需注意避免過度訓(xùn)斥。
4. 牙齒損傷長期啃咬可能導(dǎo)致門牙釉質(zhì)磨損、牙列不齊。正畸治療需配合使用氟化鈉護(hù)齒凝膠,重度磨損者需進(jìn)行復(fù)合樹脂修復(fù)。
保持指甲修剪整齊,可嘗試佩戴指套或涂抹苦味指甲油替代啃咬行為,持續(xù)不改善建議至心理科或口腔科就診評估。
輸尿管結(jié)石引起的疼痛在注射止痛針后仍持續(xù),可能與結(jié)石嵌頓、輸尿管痙攣、繼發(fā)感染或藥物敏感性不足有關(guān),可通過調(diào)整止痛方案、解痙治療、抗感染及碎石干預(yù)等方式緩解。
1、調(diào)整止痛方案非甾體抗炎藥如布洛芬、對乙酰氨基酚或阿片類藥物如曲馬多可階梯式聯(lián)用,必要時聯(lián)合局部熱敷緩解肌肉緊張。
2、解痙治療鹽酸坦索羅辛或山莨菪堿可松弛輸尿管平滑肌,緩解痙攣性疼痛,需配合大量飲水促進(jìn)結(jié)石移動。
3、抗感染處理若存在發(fā)熱或尿白細(xì)胞升高,可能合并尿路感染,頭孢克肟或左氧氟沙星等抗生素需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
4、碎石干預(yù)對于大于5毫米的嵌頓性結(jié)石,體外沖擊波碎石或輸尿管鏡取石可解除梗阻,疼痛多隨結(jié)石排出迅速緩解。
急性期每日飲水量應(yīng)超過2000毫升,避免高草酸飲食,疼痛持續(xù)超過24小時或出現(xiàn)寒戰(zhàn)需立即返院復(fù)查。
頸椎病會引起背部疼痛,常見于神經(jīng)根型頸椎病和脊髓型頸椎病。背部疼痛可能由神經(jīng)壓迫、肌肉代償性緊張、局部炎癥反應(yīng)或姿勢異常等因素引起。
1. 神經(jīng)壓迫頸椎間盤突出或骨贅增生可能壓迫神經(jīng)根,導(dǎo)致放射性疼痛向肩背部擴(kuò)散??勺襻t(yī)囑使用塞來昔布膠囊、甲鈷胺片、鹽酸乙哌立松片等藥物緩解癥狀。
2. 肌肉緊張頸椎穩(wěn)定性下降時,斜方肌等背部肌肉會代償性收縮,引發(fā)酸痛??赏ㄟ^熱敷、低頻脈沖電刺激等物理治療改善血液循環(huán)。
3. 炎癥反應(yīng)頸椎退變產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可能通過筋膜鏈傳導(dǎo)至背部,引起彌漫性疼痛。非甾體抗炎藥如洛索洛芬鈉片、雙氯芬酸鈉緩釋片可控制炎癥。
4. 姿勢異常長期低頭導(dǎo)致胸椎代償性后凸,增加背部肌肉負(fù)荷。建議使用頸椎牽引器配合核心肌群訓(xùn)練改善體態(tài)。
日常應(yīng)避免長時間低頭,每小時活動頸肩部,睡眠時選擇高度適中的枕頭,疼痛持續(xù)加重需及時就醫(yī)排查脊髓受壓情況。
散光可以矯正,兒童散光可通過佩戴框架眼鏡、角膜接觸鏡、角膜塑形鏡或屈光手術(shù)等方式改善,具體方案需結(jié)合年齡和度數(shù)由眼科醫(yī)生評估。
1、框架眼鏡多數(shù)兒童散光首選矯正方式,通過柱鏡片補(bǔ)償角膜不規(guī)則屈光力。建議家長每半年帶孩子復(fù)查視力,及時調(diào)整鏡片度數(shù)。
2、角膜接觸鏡適用于高度散光或不愿戴框架鏡的學(xué)齡兒童。家長需每日監(jiān)督孩子規(guī)范清潔鏡片,避免角膜感染。
3、角膜塑形鏡夜間佩戴的特殊硬性隱形眼鏡,白天可暫時獲得清晰視力。需家長協(xié)助孩子嚴(yán)格遵循佩戴時間,定期檢查角膜狀態(tài)。
4、屈光手術(shù)18歲后角膜發(fā)育穩(wěn)定者可考慮,如準(zhǔn)分子激光手術(shù)。兒童期通常不建議,除非特殊病例經(jīng)專業(yè)評估。
日常注意控制用眼時間,保證每天2小時戶外活動,定期眼科檢查可幫助監(jiān)測散光進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)視力下降或視物變形應(yīng)及時就診。
女性腎結(jié)石手術(shù)一般需要10000元到30000元,實(shí)際費(fèi)用受到手術(shù)方式、結(jié)石大小、醫(yī)院等級、術(shù)后恢復(fù)等多種因素的影響。
1、手術(shù)方式:經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)費(fèi)用通常低于腹腔鏡手術(shù),開放性手術(shù)因住院時間長可能產(chǎn)生更高費(fèi)用。
2、結(jié)石大?。?p>結(jié)石直徑超過20毫米可能需分次手術(shù)或聯(lián)合治療,費(fèi)用會相應(yīng)增加。3、醫(yī)院等級:三級醫(yī)院手術(shù)費(fèi)用高于二級醫(yī)院,但醫(yī)保報銷比例可能更高。
4、術(shù)后恢復(fù):出現(xiàn)感染等并發(fā)癥需延長住院時間,可能增加抗生素等藥物費(fèi)用。
建議術(shù)前完善泌尿系CT等檢查明確結(jié)石位置,術(shù)后保持每日2000毫升飲水量預(yù)防復(fù)發(fā),定期復(fù)查泌尿系超聲。
睪丸上出現(xiàn)黑色痣樣斑點(diǎn)可能與色素痣、黑色素瘤、表皮囊腫、外傷后色素沉著等因素有關(guān),需結(jié)合形態(tài)變化判斷性質(zhì)。
1、色素痣先天性或后天性黑色素細(xì)胞良性增生,表現(xiàn)為邊界清晰、顏色均勻的圓形斑塊,直徑通常小于6毫米,無須特殊處理但需定期觀察變化。
2、黑色素瘤惡性皮膚腫瘤可能與紫外線暴露或基因突變有關(guān),表現(xiàn)為不對稱、邊緣不規(guī)則且顏色不均的皮損,需通過病理活檢確診,治療包括手術(shù)切除和靶向藥物。
3、表皮囊腫毛囊堵塞導(dǎo)致角質(zhì)堆積形成囊性結(jié)構(gòu),可能因摩擦刺激出現(xiàn)局部色素加深,伴隨觸痛或滲出時可手術(shù)切除,藥物可選莫匹羅星軟膏預(yù)防感染。
4、外傷后色素沉著睪丸區(qū)域碰撞或抓撓后引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致黑色素沉積形成暫時性黑斑,通常半年內(nèi)自行消退,維生素E乳膏可幫助淡化痕跡。
建議避免頻繁摩擦刺激病變部位,穿著寬松棉質(zhì)內(nèi)褲減少局部壓迫,若發(fā)現(xiàn)黑斑突然增大、破潰或伴隨疼痛需立即就診皮膚科。
祛斑可通過激光治療、化學(xué)剝脫、局部用藥、日常防護(hù)等方式改善。色斑形成可能與紫外線照射、內(nèi)分泌失調(diào)、皮膚炎癥、遺傳因素等有關(guān)。
1、激光治療調(diào)Q激光或皮秒激光能選擇性破壞黑色素,適用于黃褐斑、雀斑等。治療前需評估皮膚類型,術(shù)后可能出現(xiàn)短暫紅腫。
2、化學(xué)剝脫果酸或水楊酸煥膚可促進(jìn)角質(zhì)代謝,改善表皮型色斑。敏感肌慎用,操作后需嚴(yán)格防曬避免反黑。
3、局部用藥氫醌乳膏可抑制酪氨酸酶活性,氨甲環(huán)酸能阻斷黑色素傳遞,維A酸乳膏可促進(jìn)角質(zhì)更新。需在醫(yī)生指導(dǎo)下交替使用。
4、日常防護(hù)每日使用SPF30以上防曬霜,避免10-16點(diǎn)紫外線高峰期外出。搭配含維生素C、煙酰胺的護(hù)膚品有助于抗氧化。
治療期間建議記錄色斑變化情況,避免自行使用強(qiáng)效祛斑產(chǎn)品。合并內(nèi)分泌疾病者需同步治療原發(fā)病。
口服避孕藥可能引起惡心嘔吐、乳房脹痛、不規(guī)則陰道出血、情緒波動等副作用,嚴(yán)重時可能增加血栓風(fēng)險。
1、惡心嘔吐避孕藥中的雌激素可能刺激胃腸黏膜,通常在服藥初期出現(xiàn),可隨餐服用或更換低雌激素配方緩解癥狀。
2、乳房脹痛激素變化導(dǎo)致乳腺組織水腫,表現(xiàn)為觸痛或脹滿感,建議穿戴支撐型內(nèi)衣,若持續(xù)超過3個月需就醫(yī)評估。
3、陰道出血突破性出血常見于孕激素主導(dǎo)的避孕藥,多發(fā)生在服藥前3周期,出血量較大或持續(xù)超過5天應(yīng)排除器質(zhì)性疾病。
4、血栓風(fēng)險雌激素可增加凝血因子合成,吸煙者、肥胖人群風(fēng)險更高,表現(xiàn)為突發(fā)胸痛或下肢腫脹需立即停藥就醫(yī)。
用藥期間建議定期監(jiān)測血壓,避免吸煙飲酒,出現(xiàn)視力模糊或嚴(yán)重頭痛應(yīng)及時停藥并咨詢婦科醫(yī)生。
干眼癥患者可以適量吃深海魚、胡蘿卜、藍(lán)莓、堅(jiān)果等食物,也可以遵醫(yī)囑吃玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液、環(huán)孢素滴眼液、維生素A軟膠囊等藥物。建議及時就醫(yī),積極配合醫(yī)生治療,在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用合適的藥物,并做好飲食調(diào)理。
一、食物1. 深海魚深海魚富含歐米伽3脂肪酸,有助于減輕眼部炎癥,改善淚液質(zhì)量。三文魚、沙丁魚是不錯的選擇。
2. 胡蘿卜胡蘿卜含有豐富的β-胡蘿卜素,可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為維生素A,幫助維持角膜健康,緩解干眼癥狀。
3. 藍(lán)莓藍(lán)莓中的花青素具有抗氧化作用,能保護(hù)眼部微血管,減輕干眼癥引起的眼部疲勞。
4. 堅(jiān)果堅(jiān)果含有維生素E和健康脂肪,有助于維持淚膜穩(wěn)定性。杏仁、核桃是較好的選擇。
二、藥物1. 玻璃酸鈉滴眼液人工淚液類藥品,能有效緩解眼部干澀,潤滑眼表,適用于輕度干眼癥患者。
2. 羧甲基纖維素鈉滴眼液具有保水作用,可延長淚液在眼表的停留時間,改善干眼癥狀。
3. 環(huán)孢素滴眼液免疫調(diào)節(jié)劑,適用于中重度干眼癥,能減輕眼部炎癥反應(yīng),促進(jìn)淚液分泌。
4. 維生素A軟膠囊補(bǔ)充維生素A有助于維持角膜上皮完整性,改善因維生素A缺乏導(dǎo)致的干眼癥狀。
日常注意用眼衛(wèi)生,避免長時間使用電子屏幕,保持環(huán)境濕度適宜,可配合熱敷緩解癥狀。
腎結(jié)石開刀方法主要有經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)、輸尿管軟鏡碎石術(shù)、腹腔鏡取石術(shù)、開放手術(shù)等。
1、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)適用于較大腎結(jié)石或鹿角形結(jié)石,通過背部小切口建立通道,利用內(nèi)鏡碎石取石,創(chuàng)傷較小但需全身麻醉。
2、輸尿管軟鏡碎石術(shù)適合輸尿管上段或腎盂結(jié)石,經(jīng)尿道置入可彎曲軟鏡配合激光碎石,無須體表切口但需術(shù)前留置輸尿管支架。
3、腹腔鏡取石術(shù)針對合并解剖異常的復(fù)雜結(jié)石,通過腹部微小切口進(jìn)行腔內(nèi)操作,需建立氣腹且技術(shù)要求較高。
4、開放手術(shù)僅用于合并嚴(yán)重感染、畸形或上述方法失敗的極少數(shù)情況,需切開腰部肌肉取出結(jié)石,創(chuàng)傷大恢復(fù)慢。
術(shù)后需增加飲水量至每日2000毫升以上,限制高草酸食物如菠菜堅(jiān)果,定期復(fù)查泌尿系超聲監(jiān)測復(fù)發(fā)情況。
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