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關(guān)鍵詞：
作為醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新的重要戰(zhàn)略布局，我國自
2008
年起正式實施
“
重大新藥創(chuàng)制
”
國家科技重大專項。據(jù)統(tǒng)計，截至
2015
年年底，中央財政投入近
128
億元，各方配套經(jīng)費近
200
億元，傾力支持該專項的
1595
個立項專題，一批中國原創(chuàng)的新藥由此破繭成蝶，脫穎而出。
1
月
14
日由國家衛(wèi)生計生委指導(dǎo)，健康報社主辦的
2017
中國衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新發(fā)展高峰論壇在京召開。部委領(lǐng)導(dǎo)、兩院院士、資深專家齊聚一堂，分享衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新成果和進展，謀劃科技創(chuàng)新發(fā)展大計。
而在該論壇的重大新藥創(chuàng)新發(fā)展分論壇上，陳凱先、陳志南、黃璐琦
3
位院士，張永祥、王軍志兩位研究員，國家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊司化藥處楊勝處長等領(lǐng)導(dǎo)和專家，就我國
“
重大新藥創(chuàng)制
”
科技重大專項研發(fā)進展和趨勢等話題進行了深入剖析，清晰勾勒出我國由制藥大國向制藥強國加速轉(zhuǎn)變的宏偉藍圖。
一
不能滿足于跟跑和并跑
——
上海市科協(xié)主席陳凱先院士
醫(yī)藥研發(fā)的重心隨著世界疾病譜的變化也在不斷調(diào)整，生物技術(shù)藥在全球范圍內(nèi)增長速度相當(dāng)之快，但全球藥品市場的
50%
仍被化學(xué)藥品所占據(jù)，化學(xué)藥在促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、保障人類健康方面仍然占據(jù)最重要的位置。從全球來看，新興市場國家的藥物研發(fā)不斷崛起，占據(jù)越來越大的比重。
近十幾年來，我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值一直保持著平穩(wěn)快速的增長：從
2001
年的
2143
億元穩(wěn)步增長到
2015
年的
2.7
萬億元左右，
2001
年
~2010
年的復(fù)合增長率高達
21.9%
。我國的藥品實物產(chǎn)量也已躍居世界第一，我國醫(yī)藥市場也已經(jīng)超越日本位居世界第二。
2004
年
~2010
年的生物醫(yī)藥銷售收入復(fù)合增長率同樣以
16.4%
高居世界第一。
這些數(shù)字背后可以看到廣闊的前景，但是也隱含著我國的研發(fā)創(chuàng)新與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)強國之間存在著巨大的差距。我國第一個有自主知識產(chǎn)權(quán)的喹諾酮類藥物出現(xiàn)在
2009
年，比國際上晚了
40
年；第一個非甾體抗炎藥比國際上晚了
12
年；第一個靶向抗腫瘤藥物比國際上晚了
10
年。這幾個數(shù)字背后，反映出的是我國化學(xué)創(chuàng)新藥物正在不斷縮短與國際的差距。
重大新藥創(chuàng)制專項的實施有力地推動了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。
“
十一五
”
期間，重大專項在化學(xué)藥的部署方面，共安排專項投入
10
億元左右，支持項目
300
多項；
“
十二五
”
期間支持的項目增加到接近
600
項，其中一部分是從
“
十一五
”
延伸而來，支持的經(jīng)費增加到
22
億元，新審批進入臨床或取得新藥證書的研究成果顯著增加。
重大專項實施以來，我國藥物創(chuàng)新體系建設(shè)成績顯著，初現(xiàn)雛形，在新藥篩選、藥代、制劑等平臺建設(shè)，以企業(yè)為核心的創(chuàng)新孵化基地建設(shè)，關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)等方面都取得了令人驕傲的成績。在全球最重要的
4
種國際性藥物化學(xué)期刊上，我國
1991
年
~2000
年發(fā)表文章
90
篇，
2001
年
~2010
年發(fā)表文章數(shù)量猛增到
1720
篇。以其中最重要的一種藥物化學(xué)雜志
JMC
為例，
2008
年以前，我國在該刊上發(fā)表論文數(shù)及投稿錄用率遠(yuǎn)低于歐美及日本和印度等國；
2009
和
2010
年，這兩項數(shù)據(jù)就有了較快上升，其中
2010
年的發(fā)表論文數(shù)與德國并列第五，占該刊發(fā)表論文總數(shù)的
5.43%
。
我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了模仿創(chuàng)新的階段，模仿國外的作用機制和靶點來創(chuàng)新化合物，取得了不少成績，研發(fā)了不少創(chuàng)新藥物，但在藥物研發(fā)最為關(guān)鍵的靶點上，我國的創(chuàng)新還很少。重大新藥創(chuàng)制要力爭進入原始創(chuàng)新階段，一方面不斷有新的品種出現(xiàn)，同時也要有新技術(shù)研究的突破來支撐更持久的創(chuàng)新，把創(chuàng)新提高到更高的水平，從跟跑、并跑，逐漸實現(xiàn)在一些方面能夠領(lǐng)跑。
二
迎接生物制藥的新挑戰(zhàn)
——
第四軍醫(yī)大學(xué)陳志南院士
來自
Evaluate Pharma
的最新數(shù)字顯示，全球生物技術(shù)藥物的產(chǎn)業(yè)和市場規(guī)模，已經(jīng)由
2014
年的
1613
億美元增長到
2015
年的
1789
億美元，增長率高達
10.9%
，遠(yuǎn)超全部藥物
2.5%
的增長率；同期我國的生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)和市場規(guī)模也由
2750
億元增長到
2979
億元，年增長率為
8.3%
。
在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)
“
三分天下
”
的局面下，抗體藥物是第一大產(chǎn)業(yè)，其
2013
年的全球銷售額為
557.2
億美元，
2015
年就達到了
700
億美元。截至目前，美國
FDA
和歐盟
EMEA
批準(zhǔn)的抗體藥物已經(jīng)達到
63
個，近
700
億美元的全球銷售額也幾乎來自這
63
個抗體藥物。除了主要用于腫瘤和
RA
治療，近年來藥企相繼研發(fā)將抗體用于非癌適應(yīng)證，諸如哮喘、血脂異常、多發(fā)性硬化癥等諸多領(lǐng)域，已經(jīng)取得關(guān)鍵進展。
我國重大新藥創(chuàng)制專項中的生物藥領(lǐng)域項目中，已經(jīng)上市或取得新藥證書的有
6
個，已經(jīng)完成三期臨床試驗的有
10
個，正在進行三期臨床試驗的有
4
個，二期臨床有
5
個。抗體藥物是我國在
“
十三五
”
期間的一個重要發(fā)展方向，我國應(yīng)加強抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺的建設(shè)，包括修飾性抗體藥物技術(shù)、人源抗體開發(fā)技術(shù)、高親和力抗體開發(fā)技術(shù)、基于抗原表位的新功能表位抗體等。
在生產(chǎn)藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺方面，我國應(yīng)重點發(fā)力的方向包括，培養(yǎng)基開發(fā)、提純用填料開發(fā)、可拋棄型生產(chǎn)線、生產(chǎn)工藝及制劑開發(fā)平臺、符合國際標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模生產(chǎn)車間等。最近國家發(fā)布了《
“
十三五
”
生物技術(shù)發(fā)展專項規(guī)劃》，在對生物技術(shù)藥物的規(guī)劃中，就涉及細(xì)胞治療、免疫治療、基因治療等。我們要迎接新一輪的挑戰(zhàn)，規(guī)劃和規(guī)范這些技術(shù)、治療方案等。
三
《中醫(yī)藥法》引領(lǐng)中藥創(chuàng)新
——
中國中醫(yī)科學(xué)院常務(wù)副院長黃璐琦院士
2016
年對于中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展來說，可謂天時、地利、人和。年初連續(xù)發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》和《國家
“
十三五
”
規(guī)劃綱要》，都明確提出了中醫(yī)藥的發(fā)展目標(biāo)；
8
月，全國衛(wèi)生與健康大會召開，提出了新的國家衛(wèi)生政策，堅持中西醫(yī)并重，推動中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補充、協(xié)調(diào)發(fā)展，努力實現(xiàn)中醫(yī)藥健康養(yǎng)生文化的創(chuàng)造性轉(zhuǎn)化和創(chuàng)新性發(fā)展；年底，歷經(jīng)
33
年艱辛歷程，《中醫(yī)藥法》終于獲得通過頒布。
“
十二五
”
期間，重大新藥創(chuàng)制重大科技專項，支持了一批中藥新藥的研制。
2010
年
~2015
年，共有
17
個品種獲得了中藥新藥證書生產(chǎn)批件，分別有
4
個品種進入一期臨床試驗、
9
個進入二期臨床試驗、
2
個進入三期臨床試驗，另有
9
個品種獲得臨床批件即將開展臨床試驗。在培育中藥品種的二次開發(fā)方面，已經(jīng)形成以系統(tǒng)工程學(xué)為指導(dǎo)的二次開發(fā)模式，并且以臨床循證為證據(jù)進行了大規(guī)模的研究，銷售過億的中藥大品種達到
500
余個，占中藥工業(yè)總產(chǎn)值的
28%
。
重大新藥創(chuàng)制還促進了中藥質(zhì)量的提升和保障，形成了具有中藥特色的理論和技術(shù)體系，并充分利用系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、分析化學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，形成了一些評價方法，一共闡明了
7
大類中藥毒性的分子生物學(xué)機制，
5
味有毒中藥外用功能被
2010
版《中國藥典》采納。
在中藥現(xiàn)代理論體系指導(dǎo)下，重大新藥創(chuàng)制也加快了中藥國際化步伐，具體表現(xiàn)包括復(fù)方丹參滴丸、血脂康膠囊、扶正化瘀膠囊、穿心蓮片等已在美國完成不同程度的臨床試驗，丹參藥材和粉末等藥材標(biāo)準(zhǔn)進入美國藥典，
17
個草藥專論列入歐盟藥典。
“
十二五
”
期間，重大新藥創(chuàng)制還建成了以中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研發(fā)技術(shù)平臺為代表的，國際一流的中藥新藥研究服務(wù)大平臺。在這個平臺上，多項關(guān)鍵技術(shù)取得了突破，其中包括中藥注射劑的研究平臺、中藥霧化吸入制劑研究平臺、復(fù)方新藥處方設(shè)計、中成藥大品種循證評價及大品種二次開發(fā)等。我國以該平臺為核心，建成了綜合性的中藥新藥的協(xié)同創(chuàng)新的支撐體系，面向國際開發(fā)中藥新藥研發(fā)新模式，并形成了產(chǎn)業(yè)化。
《中醫(yī)藥法》出臺后，國家鼓勵醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本醫(yī)療機構(gòu)臨床用藥需要配制和使用中藥制劑，支持應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑，支持以中藥制劑為基礎(chǔ)研制中藥新藥。這對醫(yī)院院內(nèi)制劑是一個明確的定位。保護傳統(tǒng)中藥加工技術(shù)和工藝，支持傳統(tǒng)劑型中成藥的生產(chǎn)，鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)傳統(tǒng)中成藥，明確了下一步中藥新藥創(chuàng)制中的方向性問題。今后的中藥新藥創(chuàng)制應(yīng)聚焦重大需求，遴選潛力品種，促進新藥突破，在以往立項支持品種中，遴選創(chuàng)新性強、療效顯著、安全性高的中藥新藥品種，進行重點支持，爭取有所突破。針對上市的創(chuàng)新藥物，通過深入開展中藥復(fù)雜作用機制的現(xiàn)代研究，大力加強基礎(chǔ)與臨床的結(jié)合，探索新的研究模式和方法學(xué)體系，系統(tǒng)闡釋臨床價值與科學(xué)機制，全面提升科技內(nèi)涵，培育重磅品種，促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展突破。
今后的中藥新藥創(chuàng)制中，要選取至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑，構(gòu)建完善的質(zhì)量管理體系，研發(fā)生產(chǎn)品質(zhì)卓越、滿足臨床需求的經(jīng)典名方。中藥新藥創(chuàng)制還應(yīng)重視經(jīng)典名方及新藥材的研發(fā)；找準(zhǔn)重點方向，加快中藥海外注冊步伐；整合技術(shù)平臺，服務(wù)中藥新藥研發(fā)，將以往支持的關(guān)鍵技術(shù)、技術(shù)平臺進行整合，實現(xiàn)平臺網(wǎng)絡(luò)化，有效服務(wù)新藥研發(fā)，充分發(fā)揮已有平臺的支撐作用；促進成果轉(zhuǎn)化，建立信息交流平臺，實現(xiàn)品種、技術(shù)、平臺等信息共享，促進成果轉(zhuǎn)化。
四
醫(yī)藥科技從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)制
——
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員張永祥
重大新藥創(chuàng)制的實施方案明確了
5
大重點任務(wù)，分別是創(chuàng)制新藥方面的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)、藥物大品種技術(shù)改造，以及技術(shù)平臺、基地聯(lián)盟、關(guān)鍵技術(shù)研究等單項能力建設(shè)。
重大新藥創(chuàng)制在
“
十二五
”
期間取得的成績，獲得了社會各方的高度評價，
“
十三五
”
期間的發(fā)展也被給予了厚望。
重大新藥創(chuàng)制促進了我國藥物研發(fā)創(chuàng)新體系的逐步完善。目前，已基本建成上中下游緊密銜接的網(wǎng)格化國家藥物創(chuàng)新體系，技術(shù)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈逐步融合；多個國家級藥物創(chuàng)新綜合性大平臺獲得專項滾動支持，研發(fā)體系逐漸進入世界先進行列；一批
GLP
平臺通過國際認(rèn)證，達到國際先進水平，中國食品藥品檢定研究院成為發(fā)展中國家第一個
WHO
生物制品標(biāo)準(zhǔn)化和評價協(xié)作中心；建成了亞洲最大的化合物樣品庫。
在加速推進中藥現(xiàn)代化進程方面，重大新藥創(chuàng)制專項累積獲得
21
個中藥新藥證書，
7
個臨床批件；有
7
個品種年銷售額突破了
30
億元，成為名副其實的大品種；我國的中藥工業(yè)年產(chǎn)值從
2008
年的
1965
億元增長至
2014
年的
7302
億元，增長了
3.7
倍。
目前，我國已建設(shè)企業(yè)創(chuàng)新孵化基地
60
多個，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園及產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟
26
個，參與企業(yè)
340
余家，形成各具特色的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)域，促進了區(qū)域創(chuàng)新和經(jīng)濟發(fā)展。重大專項的實施有力帶動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和企業(yè)創(chuàng)新，實現(xiàn)了直接經(jīng)濟效益約
1600
億元，產(chǎn)生間接效益約
3000
億元。促進規(guī)模以上醫(yī)藥工業(yè)增加值年均增長
13.4%
，居各工業(yè)門類的前列；醫(yī)藥工業(yè)主營銷售過百億的企業(yè)由專項實施前的兩家增至
2015
年的
16
家。
“
十二五
”
期間，有多個國產(chǎn)藥物在美國、歐盟等海外市場獲批上市；國內(nèi)
20
余家制藥企業(yè)的生產(chǎn)線通過歐美等發(fā)達國家
GMP
認(rèn)證；國產(chǎn)乙腦減毒活疫苗、流感病毒裂解疫苗通過
WHO
預(yù)認(rèn)證，進入
WHO
采購名單；由我國專家研究制訂的丹參等中藥材標(biāo)準(zhǔn)進入美國藥典，鉤藤、虎杖、桔梗等列入歐盟藥典，這些都充分說明我們國際化發(fā)展非常迅速。
重大新藥創(chuàng)制將圍繞戰(zhàn)略需求和民生現(xiàn)實需求兩個維度，突出產(chǎn)品和技術(shù)兩條主線，提升自主創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化應(yīng)用和國際競爭三種能力，落實管理改革任務(wù)，優(yōu)化制度環(huán)境，加快成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
“
十三五
”
期間，我國將力爭研制完成
30
個創(chuàng)新性強、防治重大疾病、市場前景好、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥；針對重大疾病防治或突發(fā)疫情、罕見病以及兒童、老年等特殊人群用藥需求，研制一批臨床急需和具有市場潛力的重大品種；推動國產(chǎn)藥物、制劑等在發(fā)達國家完成臨床試驗或藥品注冊。同時依托重大品種研制，突破制約新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的重大核心關(guān)鍵技術(shù)，搶占新藥創(chuàng)制的科技制高點；提升技術(shù)平臺服務(wù)創(chuàng)新、輻射帶動的能力和國際化水平。
五
為創(chuàng)新藥安全有效保駕護航
——
中國食品藥品檢定研究院研究員王軍志
生物藥在疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮越來越重要的作用，科學(xué)系統(tǒng)的質(zhì)量研究與安全評價是創(chuàng)新藥安全有效的重要保障。
重大新藥創(chuàng)制專項在
“
十二五
”
期間，專門設(shè)立了研究課題，對各類創(chuàng)新生物技術(shù)藥物的評價提供新的支持。目前，已經(jīng)完成了一系列國家一類新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，包括重組蛋白類、基因治療類、疫苗類，對其評價標(biāo)準(zhǔn)和控制范圍做出了詳細(xì)的研究。
EV71
疫苗是我國生物制藥的一個重大突破，在重大新藥創(chuàng)制專項支持項目中，有
3
家企業(yè)聯(lián)合攻關(guān)，其質(zhì)量評價是監(jiān)管科學(xué)研究的瓶頸。如果不能準(zhǔn)確定量研究，就不能保證疫苗的有效，不能進行質(zhì)量控制。
EV71
標(biāo)準(zhǔn)品是第一個由我國主導(dǎo)研制的生物藥國際標(biāo)準(zhǔn)品，為全球
EV71
疫苗研發(fā)提供了
“
標(biāo)尺
”
；研究內(nèi)容納入國家《預(yù)防性疫苗臨床前技術(shù)指導(dǎo)原則》，支持了我國
EV71
疫苗在全球率先上市，保證了我國在手足口疫苗研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
此外，
“
國家疫苗生產(chǎn)菌種全基因組序列及蛋白指紋圖譜庫的建設(shè)和應(yīng)用
”
研究，解決了我國疫苗生產(chǎn)菌毒種質(zhì)控中尚未解決的重大問題，首次在國家層面建立了疫苗生產(chǎn)用菌毒種基因組數(shù)據(jù)庫和蛋白指紋圖譜數(shù)據(jù)庫，建立了數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和生物信息分析平臺，并篩選出了相關(guān)質(zhì)控標(biāo)志物，建立了疫苗生產(chǎn)株多種質(zhì)控新方法。
六
審評審批服務(wù)于研發(fā)創(chuàng)新
——
國家食藥監(jiān)總局藥化注冊管理司化藥處處長楊勝
2015
年
8
月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，改革大幕正式拉開。為鼓勵創(chuàng)新，國家食藥監(jiān)總局以改革藥品審評審批制度為契機，相繼推行了藥品上市許可持有人制度、仿制藥一致性評價、化學(xué)藥品注冊分類改革、藥品優(yōu)先審評審批等一系列措施，旨在不斷提高藥品質(zhì)量，鼓勵藥物研發(fā)、創(chuàng)新，促進產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，提升中國制造藥品的國際競爭力。
提高藥品質(zhì)量是藥品審評審批制度改革的核心。在這方面，國家食藥監(jiān)總局將提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)和開展仿制藥一致性評價作為切入點。實施化學(xué)藥品注冊分類改革傳遞出的一個重大信號就是鼓勵創(chuàng)新，監(jiān)管部門已完善、制訂、轉(zhuǎn)化技術(shù)指導(dǎo)原則
150
余項，初步形成與國際標(biāo)準(zhǔn)等同的藥品審評技術(shù)指南。截至
2016
年
11
月，已受理新化學(xué)藥分類申請
929
件。
在提高藥品質(zhì)量方面，難度最大、耗時最長、意義重大的一項改革就是仿制藥一致性評價。國家食品和藥品監(jiān)督管理總局成立了仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室，專門負(fù)責(zé)一致性評價的總體工作；陸續(xù)發(fā)布了
10
個政策文件和
5
個技術(shù)指導(dǎo)原則，后續(xù)還將適時發(fā)布政策文件和技術(shù)指導(dǎo)原則，輔助、指導(dǎo)并推動企業(yè)開展一致性評價工作；通過電子方式接受公開參比制劑申請備案，已有
2400
多個備案申請獲得受理。
隨著我國醫(yī)藥經(jīng)濟的快速發(fā)展和研發(fā)的活躍，藥品注冊申請積壓
“
多
”
、審評
“
慢
”
的問題日益突出。為此，國家食藥監(jiān)總局采取了一系列措施提高效率，包括增加審評人員、建立溝通交流機制、實行藥品與包材輔料關(guān)聯(lián)審批等。
在當(dāng)前國家創(chuàng)新驅(qū)動戰(zhàn)略的大背景下，國家食藥監(jiān)總局推行了一系列鼓勵創(chuàng)新的舉措，開展上市許可持有人制度，鼓勵科研機構(gòu)研發(fā)創(chuàng)新的積極性；以具有臨床價值的新藥和臨床急需的仿制藥為導(dǎo)向，實行優(yōu)先審評審批；開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查，構(gòu)建良好的創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境。
整理
/
健康報記者
劉志勇