澳門:大灣區(qū)首引入ADAMTS13酶替代療法助 cTTP罕見病患者減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
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澳門鏡湖醫(yī)院今天公佈澳門首例報(bào)道的先天性血栓性血小板減少性紫癜（congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，簡(jiǎn)稱 cTTP）個(gè)案。 同時(shí)，澳門成為粵港澳大灣區(qū)內(nèi)首個(gè)引入ADAMTS13 酶替代療法（ERT）治療 cTTP的地區(qū)，該療法可有效補(bǔ)充患者體內(nèi)缺陷酶，提供穩(wěn)定酶水平，顯著降低急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)癥狀發(fā)生率，為罕見血液疾病患者帶來(lái)新治療選擇，避免傳統(tǒng)頻繁輸注新鮮冰凍血漿帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)。
血栓性血小板減少性紫癜（ ThromboticThrombocytopenicPurpura，TTP）是一種罕見但危及生命的血液疾病，每100萬(wàn)人中約有2至6人發(fā)病。其主要特征包括全身小血管內(nèi)形成大量微小血栓，導(dǎo)致血小板消耗、紅血球破壞，并可能影響多個(gè)器官功能。
(左)澳門鏡湖醫(yī)院李靜兒科副主任、兒科副主任顧問(wèn)醫(yī)生；潘寶全院長(zhǎng)助理；張振榮副院長(zhǎng)；李鵬斌院長(zhǎng)；黎啟盛副院長(zhǎng)；陳彥兒科副主任顧問(wèn)醫(yī)生
澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問(wèn)醫(yī)生指出，TTP的病理機(jī)制核心問(wèn)題在于ADAMTS13酶活性缺乏或被抑制。ADAMTS13酶是一種負(fù)責(zé)切割血漿中超大型vonWillebrand因子（vWF）多聚體的酵素，避免不必要的血栓發(fā)生。vWF在血液凝固中扮演重要角色，幫助血小板黏附到受損血管壁，是止血的第一步。vWF被釋放到血液時(shí)，以超大型多聚體（UL-vWF）形式存在，這些多聚體極具黏性，血小板一旦接觸即迅速聚集，易形成血栓。若未被適切分解，會(huì)導(dǎo)致過(guò)度血小板聚集，引發(fā)微血管血栓形成。
“ADAMTS13酶如同‘剪刀’，將超大型vWF多聚體剪成適中長(zhǎng)度。在TTP中，由于ADAMTS13活性缺乏或被抑制，無(wú)法切割超大型vWF多聚體，導(dǎo)致微血管內(nèi)形成血小板血栓，造成血小板大量消耗及紅血球破裂。”陳彥醫(yī)生說(shuō)。
TTP可分為兩類：先天性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP占TTP個(gè)案中5%，由ADAMTS13基因突變引起，為常染色體隱性遺傳，呈純合子型或雙重雜合子型。cTTP部分患者在新生兒期即可發(fā)病。兒童cTTP發(fā)病誘因包括感染、外傷、使用某些藥物（如去氨加壓素）及疫苗接種，其中感染最常見，占30%至40%。
患者于急性發(fā)作期可能出現(xiàn)五聯(lián)征
陳彥醫(yī)生表示，CTTP患者一般因出現(xiàn)癥狀而被發(fā)現(xiàn)患病。臨床表現(xiàn)包括出血（以皮膚、黏膜為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血）、微血管病性溶血性貧血（多為輕中度貧血，可伴黃疸）、神經(jīng)精神癥狀（意識(shí)紊亂、頭痛、失語(yǔ)、驚厥、視力障礙、譫妄、偏癱及局灶性感覺或運(yùn)動(dòng)障礙）、腎臟損害（蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐輕度升高）、發(fā)熱（大于37.5°C）及其他器官損害。新生兒 hTTP 急性發(fā)作期多見血小板減少、高膽紅素血癥及貧血。
cTTP急性患者若未治療，死亡率可高達(dá)90%。急性發(fā)作期更有可能出現(xiàn)五聯(lián)征、三聯(lián)征或 二聯(lián)征。若發(fā)現(xiàn)微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少，需高度警惕TTP急性 發(fā)作。遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括腎損傷（可見終末期腎病及腎移植病例）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 （腦梗死即中風(fēng)、意識(shí)障礙、情緒障礙）及其他（心臟動(dòng)脈血栓事件、肝臟動(dòng)脈血栓事件、 脾臟動(dòng)脈血栓事件等）。
透過(guò)ADAMTS13活性檢查及基因檢測(cè)確診
陳彥醫(yī)生介紹，兒童 cTTP 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：具TTP臨床表現(xiàn)，常有微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少;典型的血細(xì)胞變化及血生化改變;血漿ADAMTS13活性持續(xù)顯著降低（低于10%）;抗ADAMTS13抗體陰性和ADAMTS13基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在等位基因突變的病理性純合子或復(fù)合雜合子可確診。
常用檢查方法包括：血常規(guī)及血涂片檢查（不同程度貧血，外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞大于1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例大多增高;血小板計(jì)數(shù)顯著降低，多低于20×10^9/L，且動(dòng)態(tài)下降顯著）;溶血相關(guān)檢查（紅細(xì)胞直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，血漿游離血紅蛋白增加、血清結(jié)合珠蛋白下降）;血生化檢查（血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主;血清乳酸脫氫酶LDH明顯升高; 血尿素氮及肌酐不同程度升高）; ADAMTS13活性檢查（血漿ADAMTS13活性顯著降低低于10%;iTTP患者檢出抑制物或IgG抗體，cTTP患者不存在，血樣宜在血漿置換前留取）;ADAMTS13基因檢測(cè)（對(duì)疑似 cTTP患者進(jìn)行突變檢測(cè)，有助確診及遺傳咨詢）。
預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）助患者穩(wěn)定 ADAMTS13 酶水平
傳統(tǒng)上，要治療 cTTP個(gè)案，主要透過(guò)血漿輸注治療：醫(yī)生會(huì)按需治療用新鮮冰凍血漿（FFP）輸注補(bǔ)充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢復(fù)正常; 預(yù)防性治療 FFP 10至15mg/（kg·d），輸注后 ADAMTS13在5至10日內(nèi)回基線，間隔每1至3周一次，反復(fù)輸注需注意輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，值得留意的是，輸注替代治療雖提升生存機(jī)會(huì)，但頻繁輸注增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)法提供穩(wěn)定酶水平。
最新預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）使用重組 ADAMTS13蛋白（rADAMTS13），特異性補(bǔ)充 cTTP 患者血漿中ADAMTS13 活性，調(diào)控 vWF 代謝，減少或消除血小板微血栓形成，降低急性/亞急性 TTP事件及相關(guān)臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。rADAMTS13是 ADAMTS13酶的純化重組形式，美國(guó)食品和藥物管理局及歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)為首個(gè)且唯一一種cTTP藥物，適用于成人和兒童患者。
陳彥醫(yī)生引述國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，阿帕達(dá)酶α（rADAMTS13）在預(yù)防性治療中，相較標(biāo)準(zhǔn)療法顯著降低TTP 表現(xiàn)發(fā)生率，尤其是血小板減少及綜合表現(xiàn)。研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），顯示阿帕達(dá)酶α提供更穩(wěn)定的ADAMTS13 活性（約 100%正常水平），有效減少TTP相關(guān)癥狀。 數(shù)據(jù)包括：血小板減少癥最小二乘均值年化發(fā)生率（95%CI）標(biāo)準(zhǔn)療法為估計(jì)比率（95% CI），rADAMTS13 更好; 肌酐水平升高、腹痛、復(fù)合 TTP表現(xiàn)、LDH 水平升高、神經(jīng)癥狀、預(yù)設(shè) TTP 表現(xiàn)、其他 TTP表現(xiàn)及探索性表現(xiàn)均顯示rADAMTS13優(yōu)勢(shì)。
到于使用方法方面，新的預(yù)防性或按需酶替代療法（ERT）為靜脈注射：預(yù)防性治療每次 40IU/kg，每隔一周一次，根據(jù)臨床反應(yīng)可調(diào)整至每周一次;急性發(fā)作按需治療第一天40 IU/kg，第二天 20IU/kg，第三天及后續(xù)15IU/kg 每日一次，直至癥狀緩解兩天后。 優(yōu)勢(shì)包括方便、提供穩(wěn)定酶水平、相對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)較低。
澳門為大灣區(qū)首個(gè)引入ADAMTS13ERT治療法地區(qū)，注射用阿帕達(dá)酶α是全球首個(gè)重組ADAMTS13 蛋白治療 cTTP，該藥已在美國(guó)、日本及歐洲等地獲上市許可，用于兒童和成人 cTTP患者的按需或預(yù)防治療。
病例分享：14 歲男童反復(fù)發(fā)作最終確診
鏡湖醫(yī)院公佈澳門首例報(bào)道的先天性血栓性血小板減少性紫癜個(gè)案為一名現(xiàn)時(shí)14歲2月的男性患兒?；颊咦阍马槷a(chǎn)，出生后 25小時(shí)出現(xiàn)皮膚黃染加重，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示紅細(xì)胞6.65×10^12/L、血紅蛋白144g/L、血小板13.9×10^9/L;溶血檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞 0.051、Coombs 試驗(yàn)陰性、患兒血型 AB 型Rh+、母親血型 AB型Rh+; 間接膽紅素 423.6umol/L、肌酐73umol/L。經(jīng)換血治療1次及持續(xù)雙面光療后，癥狀好轉(zhuǎn)，血小板恢復(fù)至 279×10^9/L、血紅蛋白172g/L、間接膽紅素降至 236.7umol/L后出院。
患者過(guò)去共7次因感染后發(fā)熱及血小板減少入院，2017年入院時(shí)外周血涂片可見較多碎片紅細(xì)胞，外送檢查結(jié)果顯示ADAMTS13 酶活性<5%。 2024 年再次發(fā)病時(shí)外送檢查結(jié)果顯示：ADAMTS13 酶活性及抑制性抗體檢測(cè)（ELISA 法）活性3.93%（低于正常的5%）、抑制性抗體陰性; 基因檢測(cè)確認(rèn)變異最終確診。病人目前情況穩(wěn)定，日后若急性發(fā)作，有機(jī)會(huì)應(yīng)用最新ERT治療，有機(jī)會(huì)成為澳門首宗使用病例。
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