高血壓患者睡覺總在半夜1、2點(diǎn)醒來，一般暗示這些并發(fā)癥，別小瞧
關(guān)鍵詞：高血壓
最近幾日，亞盛醫(yī)藥-B(06855.HK)與信達(dá)生物(01801.HK)達(dá)成的一筆16億元的重磅合作在醫(yī)藥圈刷了屏。
近些年，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入一個全新的大合作時代，不同企業(yè)間的“合縱連橫”早已不是新鮮事，其中創(chuàng)新藥企比較常見的是牽手跨國巨頭出海、聯(lián)盟傳統(tǒng)藥企落地等合作形式。
但是像亞盛醫(yī)藥和信達(dá)生物這樣兩家高速成長的創(chuàng)新藥企，一下從“核心產(chǎn)品共同商業(yè)推廣”、“核心產(chǎn)品聯(lián)合臨床開發(fā)”、“股權(quán)投資”三大方面進(jìn)行全方位、多層次深度綁定的合作案例，在本土創(chuàng)新藥企間實屬創(chuàng)舉。
對此，亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊表示，這樣的合作，做好的話能實現(xiàn)1+1>10的效果，足見其深厚的期望與信心。
正所謂：夢想和遠(yuǎn)方很重要，但與誰同行更重要。
為何兩家企業(yè)能夠默契攜手，新浪醫(yī)藥回歸到合作項目本身，深入探討了雙方背后攜手的邏輯。
具體來看，本次亞盛醫(yī)藥與信達(dá)生物合作的項目包括：
1)共同開發(fā)和商業(yè)化亞盛醫(yī)藥核心品種三代BCR-ABL抑制劑HQP1351;
2)亞盛醫(yī)藥小分子創(chuàng)新藥APG-2575與信達(dá)生物CD20單抗和CD47單抗分別開展臨床合作;
3)信達(dá)生物將按每股44.0港幣認(rèn)購亞盛醫(yī)藥價值5000萬美元的普通股，并獲得購買5000萬美元的認(rèn)股權(quán)證。
接下來我們將圍繞這三方面一一闡述：
HQP1351商業(yè)化，亞盛新藥上市第一槍
亞盛HQP1351研發(fā)上市進(jìn)展，圖片來源于官網(wǎng)
HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內(nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出效果。
作為亞盛醫(yī)藥第一個申請新藥上市的核心品種，HQP1351目前在美國以及中國的研發(fā)上市進(jìn)展迅速：
伊馬替尼開創(chuàng)了CML靶向治療的時代，但是伊馬替尼耐藥性的出現(xiàn)，造成了又一棘手的醫(yī)學(xué)難題，很多患者在耐藥之后，還需服用尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼等第2代BCR-ABL抑制劑，但是過一段時間之后又會產(chǎn)生耐藥。因此能有效克服第1、2代藥物的耐藥缺陷的第3代BCR-ABL抑制劑成為臨床上的剛需。
注：BCR-ABL激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，在耐藥CML中的發(fā)生率高達(dá)25%左右。伴有T315I突變的CML患者對目前所有第1、2代BCR-ABL抑制劑均耐藥，而第3代BCR-ABL抑制劑對BCR-ABL以及包括T315I突變在內(nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出效果。
但是目前全球只有一款第3代藥物普納替尼上市，尚未在中國獲得批準(zhǔn)。許多對第1、2代BCR-ABL抑制劑耐藥的中國CML患者，依然無藥可醫(yī)，生存時間往往僅剩幾個月。
而作為首個國產(chǎn)第3代BCR-ABL抑制劑——亞盛醫(yī)藥的HQP1351上市步伐的臨近，無疑將加速改變對中國現(xiàn)有藥物治療無效的CML患者無藥可醫(yī)的局面。
此外，值得注意的是，作為目前全球唯一一個已經(jīng)上市的第3代BCR-ABL抑制劑，普納替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”的相關(guān)風(fēng)險，被FDA要求暫停銷售和推廣，而后由于該藥是T315I基因突變型CML患者的唯一選擇，F(xiàn)DA通過限制適應(yīng)癥、添加黑框警示與治療相關(guān)的動脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。
由此可見，如果亞盛醫(yī)藥HQP1351未來能夠?qū)崿F(xiàn)更優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)，全球市場前景也將無限廣闊。
而對于HQP1351這樣的獨(dú)創(chuàng)新藥，亞盛醫(yī)藥將如何利用其打響新藥上市第一槍，無疑是關(guān)鍵一棋。
如今，隨著許多國產(chǎn)新藥紛紛瓜熟蒂落，“商業(yè)化能力”、“新藥平均投資回報率”成為創(chuàng)新藥企們拼管線、拼上市后速度的又一競爭高地，同時，“商業(yè)化能力”也成為影響市場投資邏輯里越來越關(guān)鍵的因素。
亞盛醫(yī)藥成立于2009年，10余年來在業(yè)內(nèi)一直以潛心做研發(fā)的風(fēng)格而聞名。HQP1351的上市步伐臨近，意味其馬上迎來“商業(yè)化大考”。
為交出漂亮的市場答卷，亞盛醫(yī)藥于去年底開始組建自己的商業(yè)化團(tuán)隊，并在此基礎(chǔ)上，又選擇了結(jié)盟信達(dá)生物，加碼商業(yè)化布局。
雙方就HQP1351達(dá)成：將按照50%:50%對來自共同推廣部分的利潤進(jìn)行分成，亞盛醫(yī)藥將得到首付款3000萬美元，并有資格獲得累計不超過1.15億美元的里程碑付款的協(xié)議條款。
作為本土創(chuàng)新藥企的領(lǐng)頭羊，信達(dá)生物在研管線數(shù)量、生產(chǎn)能力和銷售能力經(jīng)過近些年的積累，表現(xiàn)得極為出色，領(lǐng)跑行業(yè)。
選擇這樣的合作伙伴和合作方式，亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊強(qiáng)調(diào)了以下兩點(diǎn)重要原因：
1)旨在進(jìn)一步深度挖掘HQP1351產(chǎn)品價值，推動其新適應(yīng)癥的快速拓展。這一點(diǎn)上，同是創(chuàng)新藥企的信達(dá)生物在研發(fā)理念、研發(fā)實力上無疑有更多支持潛力。
2)旨在合力打造中國優(yōu)秀的血液腫瘤團(tuán)隊，助力HQP1351上市后快速完成在各級醫(yī)院和藥房的多層次覆蓋。如今信達(dá)生物的銷售團(tuán)隊已經(jīng)超過2000人，規(guī)模在本土創(chuàng)新藥企中遙遙領(lǐng)先，并且其血液腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)有了一定的經(jīng)驗與優(yōu)勢，依附信達(dá)補(bǔ)足商業(yè)化短板，無疑是亞盛醫(yī)藥最精準(zhǔn)、最省力、最有效的方式。
此外，有專業(yè)人士還指出，通過這樣的合作，亞盛醫(yī)藥還能及時補(bǔ)充現(xiàn)金流，為其全球范圍大規(guī)模臨床投入快速提供彈藥。
而對于信達(dá)生物而言，在原本的研發(fā)和銷售優(yōu)勢上，增加一款臨近商業(yè)化階段的獨(dú)家創(chuàng)新產(chǎn)品HQP1351，也是一件事半功倍的事情，不僅增強(qiáng)了其研發(fā)布局，還進(jìn)一步讓其商業(yè)化優(yōu)勢得到發(fā)揮。此前，信達(dá)生物已經(jīng)與葆元醫(yī)藥達(dá)成商業(yè)化支持合作。可以看到，信達(dá)生物正在通過外延式的合作路徑構(gòu)建更強(qiáng)大的商業(yè)版圖。
Bcl-2研發(fā)正當(dāng)時，大小分子藥物強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合
在亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品戰(zhàn)略中，如果說HQP1351是首發(fā)子彈，那么，針對Bcl-2靶點(diǎn)開發(fā)治療癌癥的一系列抑制劑，則是被寄予厚望的又一重磅武器。
B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一。據(jù)統(tǒng)計，2010-2019年共有5款Bcl-2抑制劑進(jìn)入了臨床研究階段，分別是Oblimersen、Navitoclax(ABT-263)、Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax mesylate(GX15-070)、AT-101， 其中只有艾伯維的Venetoclax于2016年在美國獲批上市。
在20余年的Bcl-2發(fā)展經(jīng)歷中，Bcl-2蛋白從藥物靶標(biāo)的概念驗證到Venetoclax的上市，先后遭遇了小分子先導(dǎo)化合物的確定、成藥性、靶標(biāo)選擇性等諸多波折，最終才有效轉(zhuǎn)化。
如今國內(nèi)在Bcl-2領(lǐng)域布局的有亞盛醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥等企業(yè)。其中亞盛醫(yī)藥是我國乃至全球細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的佼佼者。
根據(jù)亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)顯示，公司在研管線中包括三款靶向Bcl-2抑制劑藥物，分別是：
APG-1252(BCL-2/BCL-xL);
APG-2575(Bcl-2);
AT-101(Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1)。
其中AT-101目前處于臨床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575均處于臨床Ⅰb/Ⅱ期。
本次亞盛醫(yī)藥將針對APG-2575分別與信達(dá)生物/禮來制藥的抗CD20單抗達(dá)伯華、信達(dá)生物的抗CD47單克隆抗體letaplimab(IBI188)展開合作。
APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，從而殺死腫瘤。資料顯示，在臨床前研究中，APG-2575單獨(dú)使用，以及與BTK抑制劑、CD20單抗、PI3K抑制劑及亞盛醫(yī)藥自有MDM2-p53抑制劑聯(lián)合使用，對多種B細(xì)胞惡性腫瘤均具有良好抗腫瘤活性。
APG-2575目前是全球第二個、國內(nèi)首個明確看到療效且具有best-in-class潛力的Bcl-2抑制劑。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，APG-2575在復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)和其他血液惡性腫瘤患者的首次人體試驗數(shù)據(jù)以口頭報告形式公布。其治療R/R CLL/SLL患者的客觀緩解率(ORR)達(dá)80.0%，且耐受良好，不良事件可控，在最高劑量1200mg仍未觀察到劑量限制毒性(DLT)，仍未達(dá)到最大耐受量(MTD)，無臨床或?qū)嶒炇夷[瘤溶解綜合征(TLS)報告。
此次，就APG-2575與信達(dá)生物的CD20單抗、CD47單抗的聯(lián)用方案，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為有望進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性，降低公司研發(fā)成本和研發(fā)風(fēng)險，畢竟，艾伯維的Venetoclax聯(lián)用CD20單抗利妥昔等案例已成功示范。
而CD47單抗藥物作為目前的熱門靶點(diǎn)賽道，更被業(yè)界視為下一個PD-1，寄予眾望。CD47單抗藥物的血液毒性問題也使得聯(lián)合治療成為共識。
也由此，業(yè)界對于亞盛醫(yī)藥APG-2575分別與信達(dá)生物/禮來制藥的抗CD20單抗達(dá)伯華、信達(dá)生物的抗CD47單克隆抗體letaplimab(IBI188)展開的兩項合作更加關(guān)注。而亞盛/信達(dá)合作雙方也紛紛表示，對這樣的“大小分子藥物強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”充滿期待。
股權(quán)投資，共迎創(chuàng)新成果新機(jī)遇
如果說前兩項合作是信達(dá)生物相中了亞盛醫(yī)藥核心產(chǎn)品的商業(yè)化以及研發(fā)管線潛力的話，那么第三項股權(quán)投資則更加體現(xiàn)了信達(dá)生物對于亞盛醫(yī)藥的信心。
在股權(quán)投資上面，本次信達(dá)生物與亞盛醫(yī)藥達(dá)成的協(xié)議是：
1)信達(dá)生物按每股44.0港幣認(rèn)購亞盛醫(yī)藥價值5000萬美元的普通股;
2)信達(dá)生物獲亞盛醫(yī)藥股權(quán)認(rèn)購權(quán)證，有權(quán)以每股57.2港幣的價格認(rèn)購亞盛醫(yī)藥價值5000萬美元的普通股。如果信達(dá)生物在亞盛醫(yī)藥股價每股57.2港幣以上持續(xù)6個月內(nèi)仍沒有行使認(rèn)購權(quán)，亞盛有權(quán)贖回此部分股權(quán)認(rèn)購權(quán)證。
有業(yè)內(nèi)人士指出，股權(quán)投資實際上是一種真正想要分享企業(yè)創(chuàng)新成果的表現(xiàn)，意味著想要一起成長的決心。
截至2021年7月26日，亞盛醫(yī)藥—B(06885.HK)報收48.7港元/股，較發(fā)行價34.2港元/股漲幅約42.4%。而信達(dá)生物(01801.HK)報收76.25港元/股，較發(fā)行價13.98港元/股，漲幅已超445%，在港股新政后赴港上市的藥企中表現(xiàn)遙遙領(lǐng)先。
對此，新浪醫(yī)藥通過梳理整個港股新政后赴港上市未盈利生物藥企的表現(xiàn)來看，港股新政雖然對藥企放低了準(zhǔn)入門檻，但是資本對藥企本身的要求并沒有放低，除了本身的研發(fā)管線潛力以外，成功實現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化，并且快速實現(xiàn)盈利的藥企明顯更受資本的追捧。
如今亞盛醫(yī)藥的首個拳頭產(chǎn)品——HQP1351即將出鞘，核心重磅產(chǎn)品APG-2575也通過和信達(dá)生物的CD20、CD47找到了全新的增長空間，未來亞盛醫(yī)藥能否像信達(dá)生物一樣，在港股市場表現(xiàn)如此強(qiáng)勁，我們拭目以待。而本次亞盛醫(yī)藥與信達(dá)生物開創(chuàng)式的深度合作，又將給中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭格局帶來怎樣的改變?新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。
參考資料：《亞盛醫(yī)藥董事長楊大?。航鉀Q未被滿足的臨床需求，首款新藥已申請上市》