高血壓患者總在半夜2、3點醒來？一般暗示這4個并發(fā)癥，別大意！
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縱使修美樂已獲批16個適應(yīng)癥，成就超百億美元年銷售額，創(chuàng)下自2002年上市以來累積銷售額達(dá)1700億美元的記錄，自身免疫藥物治療市場還遠(yuǎn)未被滿足，全球自身免疫治療市場在5年內(nèi)會達(dá)到1400億美元。在修美樂專利過期之后，包括白介素和JAK抑制劑等其他靶點藥物將在自身免疫藥物研發(fā)中如何前行?
全球自身免疫市場預(yù)測
繼續(xù)追逐修美樂建立的市場
修美樂建立的自免疾病市場分為三大塊，風(fēng)濕免疫、皮膚和胃腸道。艾伯維目前有2款自免管線藥物，JAK1抑制劑Rinvoq(upadacitinib)和Skyrizi(risankizumab)來加固修美樂主要自身免疫適應(yīng)癥，這兩個產(chǎn)品在2020年合計銷售額達(dá)23.2億美元，已獲批的適應(yīng)癥分別為銀屑病和RA。從正在進(jìn)行的臨床試驗看，進(jìn)一步開發(fā)方向包括賽道擁擠的銀屑病、炎癥性腸病(IBD)和新崛起的特應(yīng)性皮炎。
艾伯維的主要自身免疫產(chǎn)品臨床開發(fā)在RA之后，銀屑病和IBD是目前自身免疫疾病治療的第二、三大市場，隨著對疾病機(jī)制的研究深入，白介素開始在多種自身免疫疾病中大放異彩。
自身免疫疾病相關(guān)主要靶點在銀屑病中，領(lǐng)先的Th17通路抗體產(chǎn)品為最早上市的強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)和諾華IL-17A抑制劑蘇金單抗(secukinumab)，緊接其后的還有禮來的伊珠單抗 (ixekizumab)，強生的古塞庫單抗(guselkumab)和艾伯維的瑞莎珠單抗(Risankizumab)。
銀屑病和IBD已上市藥物傳統(tǒng)抗TNFα抗體對銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導(dǎo)結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，而后上市的白介素類抑制劑將PASI 75緩解率提高至80%左右。IL-23目前看上去是斑塊狀銀屑病的主謀，IL-23濃度升高可以激活病理性Th17細(xì)胞，而對IL-17生理濃度調(diào)控皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞無影響，所以IL-23抑制劑目前看起來也許是更優(yōu)的選擇，目前艾伯維的Risankizumab最晚進(jìn)入市場，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab顯著優(yōu)于secukinumab，主要有效性終點PASI 90評分在52周還能達(dá)到87%。Th17抗體新藥在銀屑病市場想要有一席之地，難免會需要進(jìn)行頭對頭一戰(zhàn)。
在IBD現(xiàn)在的治療市場相對銀屑病來說，目前競爭沒有那么擁擠。強生的類克(英夫利昔單抗)是自1998年以治療克羅恩病體征和癥狀以來就開始在IBD開始建立市場地位，而后陸續(xù)獲得批準(zhǔn)用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結(jié)直腸炎的的誘導(dǎo)及維持治療，類克在IBD的成功為開端，因此后續(xù)IL-23產(chǎn)品ustekinumab都首先向IBD擴(kuò)展。在這個領(lǐng)域IL-23最大的對手是整合素單抗，包括武田的靶向整合素α4β7單抗vedolizumab等。
由于IL-23抗體目前在銀屑病和IBD領(lǐng)域都展現(xiàn)了良好療效，市場的擁擠程度也影響著開發(fā)重點，今年禮來的IL-23抗體藥物mirikizumab盡管在銀屑病III期也獲得了成功，但放棄了在這一領(lǐng)域繼續(xù)開發(fā)的計劃，開發(fā)策略轉(zhuǎn)而與艾伯維和強生在IBD領(lǐng)域競爭，其分別處于2/3期潰瘍性結(jié)腸炎試驗中研究IL-23藥物為瑞莎珠單抗和古塞庫單抗，但這些試驗的主要完成日期為2022年，禮來有機(jī)會領(lǐng)先于其他IL-23抗體藥物先上市。
JAK抑制劑加入混戰(zhàn)或開辟新戰(zhàn)場
JAK抑制劑的競爭一方面是也在與白介素爭奪市場，包括潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病。另一方面是在開辟新的適應(yīng)癥，JAK抑制劑在特應(yīng)性皮炎和斑禿中都突顯了療效。
第一、二代JAK抑制劑主要在JAK1、2、3靶點上開發(fā)。目前從公布的臨床結(jié)果看，與已上市的Tofacitinib和正在提交上市申請的Filgotinib相比，upadacitinib在潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)試驗中的數(shù)據(jù)看起來更優(yōu)。在已完成的U-ACCOMPLISH和U-ACHIEVE試驗中，無論患者是否接受過生物制品治療，第8周臨床緩解率在26-33%，顯著優(yōu)于安慰劑組的4-5%。而此前filgotinib在SELECTION II/III 期試驗中，僅在未經(jīng)生物制品治療的患者人群中達(dá)到類似的療效。
而目前TYK2特異性抑制劑進(jìn)攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒有JAK抑制劑獲批。BMS是最早把賭注押在JAK家族的高選擇性的TYK2的公司，在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項關(guān)鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗結(jié)果，試驗評估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達(dá)到59%和64%。這個數(shù)據(jù)與白介素類抑制劑雖然還有一點差距，但是在小分子藥物中已經(jīng)成為銀屑病最優(yōu)選擇。此外還在進(jìn)行銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)直腸炎的II期試驗。
POETYK PSO-1和POETYK PSO-2臨床試驗結(jié)果特應(yīng)性皮炎的市場潛力在賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab的成功才被發(fā)掘，2020年銷售額已達(dá)40億美元，將中重度特應(yīng)性皮炎的治療標(biāo)準(zhǔn)提高至EASI-75(濕疹嚴(yán)重程度較基線提高至少75%)，目前從III期試驗結(jié)果橫向比較看，首個在歐盟批準(zhǔn)治療AD的JAK抑制劑baricitinib療效沒有特別亮眼，而輝瑞的abrocitinib和艾伯維的Upadacitnib三期試驗都將單藥IGA 0/1或EASI-75的有效性終點提高至約40%以上。目前FDA對于JAK抑制劑安全性的擔(dān)憂，也推遲了包括特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
JAK抑制劑與生物制劑單藥治療特應(yīng)性皮炎療效對比斑禿市場因處于III期臨床階段的JAK抑制劑都獲得了FDA突破性療法認(rèn)定而備受關(guān)注，其中進(jìn)度最快的為輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600(ritlecitinib )和禮來的Baricitinib，將搶奪第一個進(jìn)入斑禿市場的JAK抑制劑的位置。在今年3月，Baricitinib首先公布了首個III期(Brave-AA2)達(dá)到積極頂線結(jié)果，兩個劑量組(2mg和4mg)在第36周時均達(dá)到主要療效終點，與安慰劑相比，SALT-20有顯著改善。而輝瑞的ritlecitinib正在進(jìn)行的II/III期試驗(Allegro-2b/3)以24周的SALT-20比例為終點。
另一個也處于III期的藥物Concert公司的 CTP-543在此前2020年9月公布的II期臨床數(shù)據(jù)顯示 CTP-543 8mg和12mg治療組第24周時的SALT評分相對基線分別平均改善78%和86%，兩組SALT評分較基線降低≥50%的患者比例與安慰劑對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異。如果計劃采用24周的JAK抑制劑也能成功達(dá)到終點，可能會更有競爭優(yōu)勢。國內(nèi)進(jìn)展最快的有恒瑞的JAK1抑制劑SHR0302片、蘇州澤璟的JAK1/2/3抑制劑杰克替尼片/乳膏。
自身免疫追逐新靶點
如果說TNFα抑制劑是自免治療市場靶向治療的開拓者，白介類抗體或JAK抑制劑將這一市場繼續(xù)擴(kuò)寬，但目前主要還是基于白介素的機(jī)制，隨著對疾病的研究增加，各大制藥公司也在尋找可能帶來變革的新靶點。
例如特應(yīng)性皮炎發(fā)病認(rèn)為主要與Th2下游的IL-4/IL-13通路有關(guān)，但目前也發(fā)現(xiàn)在其上游的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 (TSLP)是皮膚表皮與先天性、適應(yīng)性免疫激活相互作用的關(guān)鍵，炎癥反應(yīng)通過激活未成熟樹突細(xì)胞表達(dá)OX40L，進(jìn)而與OX40結(jié)合，使得Th2產(chǎn)生應(yīng)答，同時上皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33也會正向調(diào)節(jié)TSLP-樹突細(xì)胞-OX40 L軸，增強Th2的應(yīng)答，所以抑制這條上游通路理論上可能適用于更早期的治療。
特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物對于OX40這個靶點研發(fā)熱度最早集中在腫瘤研究中，認(rèn)為是免疫檢查點共激動劑，主要開發(fā)的都是OX40激動劑，但在今年6月的一個交易，使得行業(yè)目光投向了OX40阻斷型抗體，2021年6月1日，安進(jìn)與協(xié)和發(fā)酵麒麟達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)后者的用于特應(yīng)性皮炎的OX40抗體KHK4083。目前還在開發(fā)OX40抗體用于自身免疫疾病的還有Ichnos Sciences的ISB 830，和賽諾菲在2021年初收購Kymab獲得的KY1005，都暫無臨床數(shù)據(jù)公布。但KY1005此前報告IIa期在中重度AD患者試驗已達(dá)到主要終點。當(dāng)然，最后OX40抗體是否是AD患者的最優(yōu)解，可能還得再被與目前最優(yōu)的upadacitinib進(jìn)行比較了。
在影響Th2的通路上，是否靶向上游就是更好的治療選擇?對于TSLP抗體可能不是，2021年5月10日，安進(jìn)宣布向FDA遞交了首個TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮喘。而其開發(fā)并不是一帆風(fēng)順，曾經(jīng)在特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥的II期試驗失敗了。哮喘、特應(yīng)性皮炎等同屬特應(yīng)性疾病，不少患者也都是合并產(chǎn)生，大約50%的嚴(yán)重哮喘病例存在嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，所以與之相關(guān)的針對IL-4/IL-13的dupilumab和針對IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細(xì)胞升高的哮喘適應(yīng)癥中獲批，但非嗜酸性粒細(xì)胞增多的哮喘一直無藥可用。在名為Navigator的試驗結(jié)果證實，無論患者基線的嗜酸性粒細(xì)胞水平如何，Tezepelumab都能顯著降低哮喘年發(fā)作率(AAER)。
Navigator有效性試驗結(jié)果自免新藥開發(fā)正在加速，不會再局限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等，亦不會只局限于IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、JAK等靶點。在異質(zhì)性高的腫瘤治療中找到免疫治療，而在有部分伴發(fā)互通機(jī)制的自免疾病中，又如何“求同存異”的提高長期療效和安全性。