中老年人要遠(yuǎn)離洋蔥？醫(yī)生提醒：不想住進(jìn)醫(yī)院，這3物別輕易下嘴
關(guān)鍵詞：中老年
中國很早就接受了基因治療，第一個基因治療臨床試驗(yàn)可以追溯到1991年，距離1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)首次進(jìn)行基因治療僅一年。2003年，中國批準(zhǔn)了世界上第一個基因治療產(chǎn)品Gendicine。第一個CRISPR臨床試驗(yàn)也在中國進(jìn)行。
我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進(jìn)展緩慢且十分有限。
作者使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將hFIX cDNA導(dǎo)入自體皮膚成纖維細(xì)胞，然后將修飾后的細(xì)胞嵌入膠原中，皮下注射給同一家族的兩名患者。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體含有全長長末端重復(fù)序列(LTR)和CMV啟動子，兩者都是強(qiáng)增強(qiáng)子，不符合目前的安全標(biāo)準(zhǔn)。然而，這種療法至少在最初幾年是安全的，并且沒有觀察到與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。
值得注意的是，在SCID-X1臨床試驗(yàn)中，基因治療后的前3年是發(fā)生不良事件的時間點(diǎn)，這歸因于逆轉(zhuǎn)錄病毒LTR中強(qiáng)增強(qiáng)子激活癌基因。由于該方案的相對安全性，另外兩名患者在一項(xiàng)新的試驗(yàn)中使用了設(shè)計(jì)稍有不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
在所有4名患者中，雖然癥狀有所緩解，但hFIX的濃度最多只能達(dá)到正常值的5%(3-4μg/mL)，而治療該病需要達(dá)到正常值的10%以上。FIX活性(FIX:C)的治療水平維持了420天，有一名患者因?yàn)镕IX:C的下降而再次接受治療。
21世紀(jì)，蓬勃發(fā)展 方興未艾
在過去的幾年里，基因治療已經(jīng)重新回到人們的視野。
β地中海貧血
引起血紅蛋白β-珠蛋白鏈表達(dá)減少或消除的突變可導(dǎo)致β-地中海貧血。
目前，已經(jīng)鑒定出200多種影響人類β-珠蛋白基因的突變。在中國，由β-珠蛋白基因內(nèi)含子2的654位核苷酸C到T替換引起的β654地中海貧血是最常見的形式，約占β-地中海貧血病例總數(shù)的五分之一。β地中海貧血在中國南部包括廣西、廣東和海南省最為流行。特別是在廣西，有20-31.5%的人口是地中海貧血基因攜帶者。
從美國和歐洲的臨床試驗(yàn)來看，β-地中海貧血的基因治療在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海貧血基因治療在我國尚處于起步階段。關(guān)于β-地中海貧血基因治療的療效，還沒有公開的臨床數(shù)據(jù)，甚至臨床前研究的數(shù)量也非常有限。
體細(xì)胞基因編輯的臨床試驗(yàn)
體細(xì)胞基因編輯通過治療遺傳病、傳染病和獲得性疾病，在體內(nèi)顯示了它的潛力。
基因編輯的臨床試驗(yàn)從ZFN開始，ZFN首次應(yīng)用于“柏林病人”的HIV體外基因治療。ZFN的試驗(yàn)現(xiàn)已擴(kuò)展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白營養(yǎng)不良。2019年，美國FDA批準(zhǔn)了基因編輯臨床試驗(yàn)(NCT03872479)，使用EDIT-101對遺傳性嚴(yán)重視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良Leber先天性黑矇10型(LCA10)進(jìn)行體內(nèi)治療，EDIT-101是第一個體內(nèi)CRISPR試驗(yàn)。
在中國，迄今為止所有的基因編輯試驗(yàn)都是基于CRISPR導(dǎo)向的體外策略。
來自四川大學(xué)的LU等人首次在臨床試驗(yàn)中使用CRISPR敲除自體T細(xì)胞上的PD-1，目的是治愈非小細(xì)胞肺癌(NCT02793856)。根據(jù)最近公布的數(shù)據(jù)，12名患者接受自體PD-1編輯的T細(xì)胞輸注，植入PD-1陰性T細(xì)胞似乎是安全的。杭州市腫瘤醫(yī)院開展的另一項(xiàng)試驗(yàn)采用了相同的策略，治療晚期食管癌患者(NCT03081715)。然而，本試驗(yàn)的臨床結(jié)果尚未發(fā)表，因此很難評價其安全性和有效性。
最近，Xu等人報道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受體基因，并將其移植到同時患有HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病的患者身上。盡管沒有證據(jù)表明對HIV有治療作用，但該研究首次在人類證據(jù)中表明CRISPR至少在19個月的隨訪期間是安全的，這可能會鼓勵使用CRISPR編輯的HSPC進(jìn)行其他體外基因治療，如β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞疾病。
人類胚胎的基因編輯
直到2019年，三個臨床試驗(yàn)才開始積極招募。其中，有兩項(xiàng)是I期研究，旨在評估表達(dá)GM-CSF的減毒HSV-2作為單一藥物或與PD-1抗體聯(lián)合使用的安全性和有效性(NCT03866525和NCT04386967)。OV在中國停止的臨床試驗(yàn)反映出，自Gendicine以來，OV的療效一直沒有得到根本改善，直到最近。
30載，國內(nèi)監(jiān)管政策演變
第一階段(二十世紀(jì)末)
1993年，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》，但這一規(guī)定并未對基因治療做出具體規(guī)定。
同年，衛(wèi)生部藥監(jiān)局發(fā)布了《人體體細(xì)胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制要點(diǎn)》，為基因治療提供了具體的質(zhì)量控制指南，對促進(jìn)基因治療的快速發(fā)展發(fā)揮了重要作用。1999年，國家藥監(jiān)局頒布了《新生物制品批準(zhǔn)辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，將基因治療納入生物新產(chǎn)品和藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管范圍。
因此，在基因治療領(lǐng)域，中國至今形成了技術(shù)和藥物兩條監(jiān)管路徑，以及科技、衛(wèi)生、藥品等主管部門實(shí)施的多元監(jiān)管模式?？傮w來看，這個階段的監(jiān)管政策相對寬松，調(diào)控措施相對粗糙。
第二階段(二十一世紀(jì)前15年)
21世紀(jì)初，我國已形成了較為全面但仍寬松的基因治療監(jiān)管政策。
2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了三項(xiàng)有關(guān)人類基因治療的規(guī)定?？萍疾?、衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《人類胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》。衛(wèi)生部根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法(2001)》，制定了《人類輔助生殖技術(shù)技術(shù)規(guī)范》和《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》，制定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗(yàn)的政策。
2007年，衛(wèi)生部發(fā)布了《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》，初步規(guī)定了基因治療的倫理審查程序。2009年，衛(wèi)生部發(fā)布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將基因治療列為第三類應(yīng)當(dāng)審批的醫(yī)療技術(shù)。
2009年，衛(wèi)生部還發(fā)布了《臍血干細(xì)胞治療技術(shù)管理規(guī)范(試行)》和《基因芯片診斷技術(shù)管理規(guī)范》。2010年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品臨床試驗(yàn)倫理審查指導(dǎo)原則》。2015年，國家衛(wèi)生計(jì)生委、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》、《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》等監(jiān)管措施和倫理準(zhǔn)則。同年，國家衛(wèi)生計(jì)生委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的行政審批，細(xì)胞治療和基因治療可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行審批。
第三階段(2016年至今)
這一時期的特點(diǎn)是技術(shù)和產(chǎn)業(yè)促進(jìn)、權(quán)利保護(hù)和風(fēng)險控制相協(xié)調(diào)的綜合監(jiān)管政策。
2016年“生物免疫療法”魏則西事件發(fā)生后，國家衛(wèi)生計(jì)生委立即暫停所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用，基因治療監(jiān)管政策趨于嚴(yán)格，但生物技術(shù)仍然屬于國家重點(diǎn)推進(jìn)發(fā)展的領(lǐng)域。
在技術(shù)和產(chǎn)業(yè)推廣方面，基因治療無論是作為一種新的醫(yī)療技術(shù)，還是作為一種生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，都具有廣闊的前景。在國務(wù)院“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃(國發(fā)[2016]67號)、“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃(國發(fā)[2016]43號)中，《新建六個自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)方案》(國發(fā)〔2019〕16號)等與經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展有關(guān)的綱領(lǐng)性文件都對基因治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)發(fā)展給予了鼓勵政策。
而針對人類基因技術(shù)尚未形成系統(tǒng)的法律規(guī)定體系(包括基因治療)，在法律(狹義)層面上對基因治療沒有直接的規(guī)定。現(xiàn)行的監(jiān)管規(guī)范主要是技術(shù)管理方法或倫理準(zhǔn)則。我國基因治療的法律(廣義)框架主要包括國務(wù)院發(fā)布的行政法規(guī)、部門規(guī)章和國務(wù)院各部委發(fā)布的規(guī)范性文件。
受CRISPR嬰兒事件影響，中國正在生物安全、基因技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域加緊立法。2019年，《生物安全法》通過全國人大常委會第一次審議。中央全面深化改革委員會第九次會議審議通過了“國家科技倫理委員會架構(gòu)”，致力于推動建立覆蓋面廣、導(dǎo)向明確的科技倫理綜合治理體系。中國國家衛(wèi)生和科技部門正在采取相應(yīng)的立法行動，起草了《生物醫(yī)藥新技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)定(征求意見稿)》和《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理規(guī)定(征求意見稿)》，目標(biāo)是形成更加合理的監(jiān)督機(jī)制，加強(qiáng)監(jiān)督，增加法律責(zé)任，促進(jìn)生物技術(shù)研發(fā)、應(yīng)用及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。
小結(jié)
雖然近年來基因治療在我國方興未艾，但要縮小與西方國家的差距，仍有許多工作要做。
首先，我們認(rèn)為公眾教育對基因治療的成功至關(guān)重要?；蛑委熥鳛橐婚T新興的醫(yī)學(xué)門類，正在深刻地改變著醫(yī)藥行業(yè)的格局，然而，它還遠(yuǎn)未成熟，也就是說，還有許多未知數(shù)有待探索。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，公眾的態(tài)度可能直接決定基因治療的命運(yùn)。
第二，穩(wěn)定的資金至關(guān)重要。從基因治療的歷史來看，我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進(jìn)展緩慢且十分有限。
第三，中國目前對基因治療的監(jiān)管復(fù)雜繁瑣。如何協(xié)調(diào)不同的規(guī)范，簡化規(guī)定，有利于我國基因治療的研究和發(fā)展?；蛑委煹膶ο笸ǔＪ悄切┥眢w狀況不好的人，他們迫切需要新的治療方法來改善他們的健康狀況和獲得生命的機(jī)會。更好的法規(guī)應(yīng)該有助于縮短從研究到臨床應(yīng)用的時間。
1. An overview of development in genetherapeutics in China. Gene Ther. 2020 Jun 11 : 1–11.