利福平容易耐藥主要與藥物靶點(diǎn)突變、不規(guī)則用藥、藥物滲透性差、結(jié)核分枝桿菌特性及聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。
1、藥物靶點(diǎn)突變
利福平通過抑制結(jié)核分枝桿菌RNA聚合酶β亞基發(fā)揮殺菌作用，該亞基由rpoB基因編碼。當(dāng)rpoB基因發(fā)生特定位點(diǎn)突變時，會導(dǎo)致RNA聚合酶結(jié)構(gòu)改變，使利福平無法有效結(jié)合靶點(diǎn)。常見突變位點(diǎn)集中在rpoB基因的81bp耐藥決定區(qū)，其中531位絲氨酸突變?yōu)榱涟彼岬陌l(fā)生率最高。
2、不規(guī)則用藥
患者未遵醫(yī)囑完成全程治療是導(dǎo)致耐藥的重要人為因素。間斷服藥會使結(jié)核分枝桿菌反復(fù)暴露于亞致死濃度藥物中，促使細(xì)菌通過基因突變或表型適應(yīng)產(chǎn)生耐藥性。部分患者癥狀緩解后自行停藥，殘留的持留菌更容易發(fā)展為耐藥菌株。
3、藥物滲透性差
結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁含大量脂質(zhì)成分，天然屏障作用使藥物難以滲透。病變組織中的干酪樣壞死灶和纖維化區(qū)域血管分布少，利福平在病灶內(nèi)達(dá)不到有效濃度。細(xì)菌在低藥物濃度環(huán)境中易通過應(yīng)激反應(yīng)激活耐藥機(jī)制。
4、細(xì)菌特性
結(jié)核分枝桿菌生長周期長且易形成持留菌，這些代謝緩慢的細(xì)菌對利福平等繁殖期殺菌劑敏感性降低。細(xì)菌生物被膜形成后會產(chǎn)生群體耐藥效應(yīng)，被膜基質(zhì)阻礙藥物擴(kuò)散的同時誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥基因表達(dá)。
5、聯(lián)合用藥不當(dāng)
單用利福平治療會迅速篩選出耐藥突變株。標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案要求利福平必須與異煙肼、吡嗪酰胺等藥物聯(lián)用。若聯(lián)用藥物劑量不足或細(xì)菌已對其他藥物耐藥，利福平將承受更大選擇壓力，加速耐藥菌株優(yōu)勢生長。
預(yù)防利福平耐藥需嚴(yán)格遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的治療原則，采用直接面視下短程化療策略。治療期間應(yīng)定期進(jìn)行痰菌檢查和藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)耐藥及時調(diào)整方案。加強(qiáng)患者用藥依從性教育，避免擅自停藥或減量。對耐多藥結(jié)核病患者需使用含貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等新藥的個體化方案，必要時結(jié)合外科手術(shù)干預(yù)。日常注意營養(yǎng)支持與適度鍛煉，增強(qiáng)免疫功能有助于控制結(jié)核分枝桿菌繁殖。