尿素循環(huán)、多胺合成和天冬酰胺代謝的異常變化有助于腫瘤細(xì)胞的增殖或存活，尤其是p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞(Lietal、Nature、2019年)；Dengetal、NatureCommunication、2020年)。與野生細(xì)胞相比，p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞是否特別依賴某種代謝途徑一直是該領(lǐng)域最重要的問題之一。英國KarenVousden教授課題組2013年的一項重要研究表明，serine缺乏會對p53缺失的腫瘤細(xì)胞造成致命傷害，而野生細(xì)胞可以通過代謝變化和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)而存活(Maddocksetal.,Nature,2013)。

這項研究揭示了p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對一碳代謝酶MTHFD2的極端依賴。缺失或突變的p53會直接導(dǎo)致MTHFD2轉(zhuǎn)錄上調(diào)，增加線粒體一碳代謝通路的活性。MTHFD2的高表達一方面為p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳單位，另一方面顯著降低了細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，增強了細(xì)胞的抗氧化能力。

此外，深入的機制研究發(fā)現(xiàn)，MTHFD2具有代謝非依賴的功能。MTHFD2可以在細(xì)胞核中與PARP3結(jié)合，增強腫瘤細(xì)胞中非同源末端連接(NHEJ)介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)能力，導(dǎo)致p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對MTHFD2的抑制，大大提高化療藥物Doxorubicin的敏感性。在p53野生腫瘤細(xì)胞中，抑制MTHFD2會導(dǎo)致AICAR的積累，刺激AMPK-p53-p21通路，從而維持基因組的穩(wěn)定性，幫助細(xì)胞生存。

由于MTHFD2的高表達，p53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞具有異常增加的一碳代謝活性和DNA損傷修復(fù)能力，從而對MTHFD2產(chǎn)生極端依賴。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)MTHFD2的高表達可能是p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞的重要代謝特征和關(guān)鍵代謝脆弱點。與p53野生腫瘤細(xì)胞相比，p53缺失或突變腫瘤細(xì)胞對MTHFD2的抑制更加敏感，為p53缺失或突變腫瘤的臨床治療提供了潛在的藥物靶點。