諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）均已受理新一代眼科藥物Beovu（brolucizumab，6mg）治療糖尿病性黃斑水腫（DME）的申請。預(yù)計(jì)2022年年中，Beovu治療DME將在美國和歐盟收獲監(jiān)管決定。

如果獲得批準(zhǔn)，DME將成為Beovu在2019年10月（美國）和2020年2月（歐盟）獲批治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）之后的第二個(gè)適應(yīng)癥。在發(fā)達(dá)國家，DME是成人致盲的首要原因，影響12%的1型糖尿病患者和28%的2型糖尿病患者。與糖尿病相關(guān)的持續(xù)高血糖水平會(huì)損害眼部小血管，導(dǎo)致滲漏液體。DME未滿足的醫(yī)療需求包括改善視網(wǎng)膜液以及解決頻繁注射的負(fù)擔(dān)。

Beovu治療DME的申請，基于評估Beovu（brolucizumab，6mg）與Eylea（aflibercept，阿柏西普，2mg）治療DME的2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬3期臨床試驗(yàn)（KESTREL，KITE）的一年數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)試驗(yàn)均達(dá)到了主要終點(diǎn)：Beovu治療組患者最佳矯正視力（BCVA）從基線的變化非劣效于Eylea治療組。2項(xiàng)試驗(yàn)中，在加載期（loading phase）后，Beovu 6mg組有超過一半的患者保持12周給藥間隔直至一年。與使用Eylea治療的眼睛相比，使用Beovu治療的眼睛在第32周和第52周出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液（IRF/SRF）的數(shù)量更少。

KESTREL和KITE是評估一種抗VEGF藥物在加載期進(jìn)行6周給藥間隔的首批關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明，Beovu可能從開始治療就能提供較少的注射次數(shù)。

安全性方面，總的來說，Beovu在2項(xiàng)試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的受益風(fēng)險(xiǎn)狀況。最常見的眼部和非眼部不良事件(≥5%）為結(jié)膜出血、鼻咽炎、高血壓。KESTREL試驗(yàn)中，眼內(nèi)炎癥（IOI）發(fā)生率，Beovu 3mg組為4.7%（包括1.6%視網(wǎng)膜血管炎），Beovu 6mg組為3.7%（包括0.5%視網(wǎng)膜血管炎）、Eylea 2mg組為0.5%。KITE試驗(yàn)中，IOI發(fā)生率在Beovu 6mg組與Eylea 2mg組相當(dāng)（1.7%），沒有報(bào)告視網(wǎng)膜血管炎。視網(wǎng)膜血管阻塞在KESTREL試驗(yàn)（Beovu 3mg組為1.1%，Beovu 6mg組為0.5%）和KITE試驗(yàn)（Beovu組0.6%，Eylea組0.6%）中均有報(bào)告。這些事件中大多數(shù)是可管理的，在進(jìn)行治療或不治療的情況下，均可解決。

濕性AMD（wet-AMD，圖片來源retinaboston.com）

DME是糖尿病患者致盲的主要原因，影響全球2100萬人，其中1型糖尿病患者占12%，2型糖尿病患者占28%。與糖尿病相關(guān)的持續(xù)高血糖水平會(huì)損害眼睛的小血管，導(dǎo)致它們漏液。黃斑部積液（稱為水腫）會(huì)導(dǎo)致視力下降。黃斑是視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)清晰的中央視覺區(qū)域。DME的早期癥狀包括中心視覺模糊或波浪狀和色覺扭曲，但疾病在早期階段也可能呈現(xiàn)無癥狀的進(jìn)展。

Beovu是一種新一代抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物，于2019年10月在美國、2020年2月在歐盟被批準(zhǔn)，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）。截至目前，Beovu已在全球40多個(gè)國家批準(zhǔn)上市。2020年6月，Beovu美國標(biāo)簽更新，納入了有關(guān)視網(wǎng)膜血管炎（RV）和視網(wǎng)膜血管阻塞（RO）的額外安全信息。

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，nAMD）是導(dǎo)致失明的主要原因，影響著全球2000多萬人，頻繁眼內(nèi)注射是wet-AMD患者放棄治療的常見原因。值得一提的是，Beovu是第一個(gè)療效媲美Eylea（阿柏西普）、同時(shí)在符合資格的wet-AMD患者中在3個(gè)月加載期（loading phase）后給予3個(gè)月給藥間隔維持治療不影響療效的抗VEGF藥物，可通過減少頻繁注射提高患者的治療依從性，從而有效維持患者視力。

Beovu活性藥物成分為brolucizumab（RTH258），這是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），靶向所有類型的血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強(qiáng)、系統(tǒng)循環(huán)的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發(fā)中受到高度關(guān)注。

brolucizumab的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其僅有26kDa大小，針對VEGF-A所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，brolucizumab通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號與病理性眼部血管生成和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。在脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長，緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力。

在中國，Beovu已進(jìn)入3期臨床研究，開發(fā)用于濕性AMD和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等適應(yīng)證。特別值得一提的是，2021年4月，Beovu治療濕性AMD在海南博鰲超級醫(yī)院完成了全國首針注射。Beovu是目前全球第一個(gè)獲批的可在負(fù)荷期后每三個(gè)月注射一次的抗血管內(nèi)皮生長因子藥物。

注：原文有刪減

原文出處：Novartis announces FDA and EMA filing acceptances of Beovu® for patients with diabetic macular edema